Ein komplexes und immer noch nicht vollständig verstandenes Biogeneseprogramm führt zur Bildung von konstitutiven (c20S) oder Immunoproteasomen (i20S). Die Vorgänge zur Biogenese des eukaryontischen 20S Proteasoms verlaufen in drei Hauptschritten, die die Biosynthese aller Untereinheiten, deren Assemblierung und Maturierung umfassen. Der erste Schritt ist die konzertierte Expression aller 7 verschiedenen α- und der Proformen 7 verschiedener β-Untereinheiten sowie von Helferproteinen. Säugerzellen sind in der Lage, ein Absenken der proteasomalen Enzymaktivität durch die Neuformation von Proteasomenkomplexen in einem positiven autoregulatorischen feed-back Mechanismus zu kompensieren. An der koordinierten Assemblierung und Prozessierung von Säugerproteasomen sind Helferproteine beteiligt. Die Assemblierung wird durch die Bildung eines heptameren α-Ringes initiiert. Unterstützt wird die α-Ring-Bildung durch die nicht-essentiellen Assemblierungshelfer PAC1 und PAC2, die als Heterodimer wirken. Der α-Ring dient als Matrix für die sequentielle Bindung der Proformen der β-Untereinheiten, was in einem distinkten Assemblierungsintermediat, dem 13S Komplex resultiert. Das Proteasom-Maturierungsprotein POMP ist essentiell für die koordinierte Rekrutierung und Prozessierung der β-Untereinheiten, die über cis- und trans-Autokatalyse abgeschlossen wird. Zwei Hemiproteasom-Intermediate dimerisieren unter Konformationsänderungen zum Preholoproteasom-Intermediat, wo die finale Reifung und die Degradierung von POMP stattfindet. Dieser Schritt resultiert in der Freisetzung der aktiven Zentren zum aktiven 20S Zylinder. Interferon-γ induziert POMP und die Immunountereinheiten β1i, β2i und β5i, die nach einem prinzipiell gleichen Schema zu i20S assemblieren. Das Proteasomeninhibitorprotein PI31kann diesen Prozess modellieren. Die Dynamik des Prozesses wird durch die schnelle Aktivierung von β5i /LMP7 und die sofortige β5i/LMP7-abhängige Degradation von POMP bestimmt. Infolge dieser molekularen Interaktionen ist die Biogenese von i20S etwa vierfach schneller als die von c20S. i20S besitzen allerdings auch im Vergleich zu c20S eine wesentlich kürzere Halbwertszeit, so dass es sich bei der i20S Biogenese um eine transiente Antwort handelt. Diese schnelle Immunantwort erlaubt dem Immunsystem zum ursprünglichen Zustand zurückzukehren, sobald die Infektion vorüber ist. In Zukunft werden wir uns mit Aspekten der Proteasomenbiogenese in sehr frühen Phasen nach Interferon-γ Stimulation (0-24h) befassen und die Rolle der entstandenen Proteasomentypen für die Generierung von MHC Klasse I Epitopen untersuchen.

Ausgewählte Publikationen

Tumor cell lines expressing the proteasome subunit isoform LMP7E1 exhibit immunoproteasome deficiency. Cancer Res. 2006 66(2):649-52.

Interferon-gamma, the functional plasticity of the ubiquitin-proteasome system, and MHC class I antigen processing. Immunol Rev. 2005 207:19-30.

IFN-gamma-induced immune adaptation of the proteasome system is an accelerated and transient response. Proc Natl Acad Sci USA 102, 9241-6 (2005).

Rearrangement of the 16S precursor subunits is essential for the formation of the active 20S proteasome. Biophys J. 2004 87(6):4098-105.

Inhibition of proteasome activity induces concerted expression of proteasome genes and de novo formation of Mammalian proteasomes. J Biol Chem 278, 21517-25 (2003).

The components of the proteasome system and their role in MHC class I antigen processing. Rev Physiol Biochem Pharmacol 148, 81-104 (2003).

PI31 is a modulator of proteasome formation and antigen processing. Proc Natl Acad Sci USA 99, 14344-9 (2002).

20S proteasome biogenesis. Biochimie 83, 289-93 (2001).

Characterisation of the newly identified human Ump1 homologue POMP and analysis of LMP7(beta 5i) incorporation into 20 S proteasomes. J Mol Biol 301, 1-9 (2000).